医薬品原薬のプロセス開発における出発物質

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医薬品原薬のプロセス開発に於けるスケールアップ

医薬品原薬のプロセス開発に於けるスケールアップ目次　1. 初めに　2. 医薬品原薬のプロセス開発の目的　3. では、何故スケールアップ製造時に失敗するのか？　4 ．医薬品原薬のプロセス開発の現状とバッチ式製造の課題　5 ．有機合成化学と化学工学と製造現場との連携と協働作業によるプロセス開発に於ける　スケールアップ　6 ．反応槽のスケールアップに必要な化学工学の予測計算　7 ．プロセス開発で解決すべき課題について　8. 最後に　1. 初めに　プロセス開発を始めた時　私が創薬部門から原薬のプロセス開発部門に移った時、実験室で反応条件の最適化を行い　（ベンチワーク）、製造現場（プラント）で最適化条件を再現すれば良いのだと簡単に考　えていた。また、医薬品原薬の製造に必要な GMP (Good Manufacturing Practice) 、スケー　ルアップ技術、結晶多形、並びに化学工学等のことなど知らなかった。実際にプロセス開　発（スケールアップ）を経験して行くと、今まで行っていた創薬での有機合成化学の経　験、知識、能力、化合物の物性の予測と分析（実験、調査、或いは計算等）と化合物の取　り扱い方が重要であることを痛感した。更に、分析力（ NMR, IR, Mass, UV, HPLC, XRD 等　のスペクトラムの解析力と化合物の特性の把握）、並びに研究者自身の感性（センス）が　不可欠であることと、今までの経験と得てきた知識が全て試されているのだと思った。次　に、現場（プラント）製造を経験して行くと、製造設備・機器の構造・性能・能力・原理　と実験室の装置の間に差があること。実験室と現場の作業性（反応、抽出、濃縮、晶析等　を反応缶で実施）の違いから、実験室で出来た操作が現場製造で出来ることと出来ないこ　とがあることが分かった（図 1 ）。同時に、実験室からスケールアップ（パイロット製造　など）での反応温度維持（加熱・冷却）・冷却速度に関わる伝熱状態並びに反応溶液など　の均一化（反応速度・反応温度・除熱）・乱流域等に関わる撹拌状態等を正確に再現する　方法として化学工学計算が重要であることも痛感した。また、スケールアップによる現場　製造での各操

医薬品原薬のプロセス開発に於ける実験室から製造現場へスケールアップ　

医薬品原薬のプロセス開発　－実験室から製造現場へ－医薬品原薬のプロセス開発は、実験室の実験機と製造現場の実機との違いを理解するところから始まる。目次初めに 1. 医薬品原薬のプロセス開発は、実験室の実験機と製造現場の実機との違いを理解するところから始まる 2. 医薬品原薬のプロセス開発には新薬と後発品があるが、どちらも考え方は同じ 3. ステージに合わせたプロセス開発の進め方 4. スケールアップに合わせたデータ取り　－実験室の最適操作条件を製造現場で忠実に再現するために－ 5. スケールにより操作時間が違う 6. スケールにより危険性・安全性（有害性）が違う初めに医薬品原薬のプロセス開発は医薬品の治験（開発）ステージにより異なっている。全ての治験薬が医薬品になるわけではない。医薬品の開発には 10 年以上の期間と数百億～数千億円規模の費用が掛かると言われており、医薬品として承認される成功率は年々低下し 0.0040% （日本製薬工業協会調べ（ 2011 ～ 2015 年度））と言われている。原薬のプロセス開発は開発ステージに合わせて完成度を高めて行き臨床開発ステージの Phase IIb で商業製造プロセスを確立させ Phase III で承認申請に必要な Process Validation を成功させる必要がある（図 1 ）。医薬品原薬のプロセス開発には新薬と後発品があるが、どちらも考え方は同じであると思っている。図1　　各開発ステージに合わせたプロセス開発表 1 　　開発ステージでのプロセス開発検討場所検討段階数量（ kg ）検討内容実験室小スケール実験～ 0.10 反応条件を含む工程操作の最適化・合成ルート、反応条件、合成法の開発・出発物質（原料）、副原料、試薬、触媒及び溶媒等の種類と量比の最適化・反応温度を含む工程の操作温度の最適化と許容範囲の設定・合成法の最適化，・規格（品質）及び試験方法の開発・原料、試薬、副原料、溶媒等及び中間体・原薬の物性確認・精製

医薬品原薬のプロセス開発に於けるスケールアップ　ープロセス開発の前にー

医薬品原薬のプロセス開発に於けるスケールアップ－プロセス開発の前に－医薬品原薬（原薬）のプロセス開発を始めたころ、社内で化学工学の教授から講義を何回か受講する機会があ　　った。数式が出てくると自分には無理、無理と理解することを諦めていた。しかしながら、原薬のプロセス開発と製造現場を経験して行くと実験室で最適化した操作条件を製造実機で再現できず期待した品質、収率等で中間体・原薬が得られないことがあった。考えてみると、実験室で原薬等の工程操作条件を最適化しているが、製造実機で操作条件が最適化されないままにスケールアップ製造を実施していたためであった。先輩からスケールアップは 10 倍、１０倍で実施すると言われていたが、１０倍のスケールアップでも同様なことを経験したことがあった。このことは、反応条件である撹拌（撹拌数）・伝熱（反応温度）状態が反応生成物の品質及び収量に最も影響を与えることを理解していても、スケールアップに向けてどの様なデータを取ればよいのか、実験室のデータを製造実機で再現するためにどの様に変更すれば良いのか知らなかったからである。実験室で最適化した操作条件を大小の反応槽で同等に再現するためには、「感」ではなく、実験室反応器と製造実機（大小の反応槽）は幾何学的相似形を用い、スケールアップ量（使用する反応槽）に合わせて撹拌と伝熱状態を化学工学の数学的予測計算、操作時間に対する熱安定性の担保、並びに操作原理と相似を確保する必要があるからである。製薬メーカーでプロセス開発を行っていた時、製造実機での操作条件の検証を前臨床（ non-GMP ）製造時に現場実験と称して実施したことがあった。しかしながら、現場実験は開発コスト、期間、危険性と廃棄物等の増大を伴うため現実的でなく勧められない。では、医薬品原薬のプロセス開発に於けるスケールアップをどの様に進めればよいのか？治験薬・後発品の原薬製造プロセスは、開発の進捗に合わせて原薬のプロセス開発を進めて行くが、品質リスクマネージメントの一環として開発段階に合わせた品質目標、品質リスクアセスメントと実験計画を策定し、その実験計画に従い操作条件の最適化データ取りを行う。取得したデータがスケールアップにそのまま適応できるのか、変更が必要かなどの検証を実施する必要がある。〇治験薬・医

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